Antibiotica en antibioticaresistentie: synthetische biologie als oplossing

Prof.dr. Oscar Kuipers
Hoogleraar Moleculaire Genetica
Rijksuniversiteit Groningen

Antibiotica en antibiotica resistentie: synthetische biologie biedt oplossingen

De toename van problematische infecties door bacteriën, niet alleen in ontwikkelingslanden maar juist ook in de westerse wereld, kan niet beter geïllustreerd worden dan door de EHEC- uitbraak (enterohaemoragghic E. coli) in het voorjaar van 2011, met name in Duitsland. De ernst en omvang van de infectie bij mensen is opnieuw een waarschuwing dat het internationale beleid ten aanzien van antibioticagebruik niet doeltreffend genoeg is. Er zijn twee hoofdredenen. Ten eerste, de toenemende resistentieontwikkeling bij een brede groep pathogene bacteriën, o.a. door onzorgvuldig en onnodig antibiotica gebruik bij hetzij mens of dier. Zeer recent werd bijvoorbeeld gevonden dat multiresistente staphylococcen kunnen ontstaan door van de mens naar het varken over te gaan, waar een methicilline-resistentie kan ontstaan door gebruik van dat antibioticum, waarna de resistente bacterie weer in de mens terecht kan komen. Dit switchen van gastheer is waarschijnlijk een wijdverspreid verschijnsel en noopt tot een veel zorgvuldiger gebruik van antibiotica in de veehouderij. Een tweede reden is het aanhoudende gebrek aan ontwikkeling van nieuwe antibiotica (al 20 jaar is er een grote luwte op dit gebied), waartegen bij voorkeur minder snel resistentie kan ontstaan. Dit heeft alles te maken met de relatief geringe activiteit bij farmaceutische bedrijven op het gebied van nieuwe antibiotica ontwikkeling, waarschijnlijk door de minder aantrekkelijke markt perspectieven en de hoge kosten om een nieuw antibioticum geregistreerd te krijgen. Gelukkig zien we nu een sterk toenemende academische activiteit op met name de studie van resistentieontwikkeling en de mechanismes waarmee overdracht van resistentiefactoren kan plaatsvinden. Een goede aanpak lijkt te zijn het resistentiemechanisme te bepalen en hiertegen een afdoende afweer te ontwikkelen (resistentie tegen resistentie). Op deze manier kunnen pathogene organismen weer gevoelig gemaakt worden voor tenminste een antibioticum, door het gelijktijdig met deze drug toe te dienen. Een groot probleem bij resistentieontwikkeling is dat bij veel bacteriën een deel van de populatie al van het begin af aan resistent is tegen het antibioticum, de zogenaamde ‘persisters’. Deze persisters komen vaak voor in biofims en worden gevonden bij chronische en terugkerende infecties, en zijn heel moeilijk te voorkomen of bestrijden. In 2011 verscheen een fraaie studie waarin werd aangetoond dat specifieke metabole stimuli (met name suikers, zoals glucose, fructose en mannitol) gebruikt kunnen worden om persisters weer gevoelig te maken voor aminoglycosides, antibiotica die de ribosomale activiteit stilleggen (1). Dit principe bleek goed te werken in de behandeling van chronische urineweginfecties in de muis en biedt goede perspectieven om andere methoden volgens dit principe te ontwikkelen.

Op het gebied van de ontwikkeling van nieuwe antibiotica zijn momenteel nationaal en internationaal programma’s gestart om genoom informatie te gebruiken om nieuwe routes voor de biosynthese te vinden en deze te activeren. Aangezien er momenteel (meta)genoom informatie beschikbaar is van duizenden micro-organismen, kunnen interessante genclusters geïdentificeerd worden en in een algemene gastheer tot expressie gebracht worden, bijv. door modulaire assemblage lijnen te maken van polyketide synthases en niet-ribosomale peptide synthases. Ook de synthetische biologie wordt steeds belangrijker. Zo worden plug-and-play systemen ontwikkeld, waarbij naar hartenlust nieuwe enzymatische routes worden benut, nieuwe combinaties van functionele groepen op een antibioticum worden aangebracht en er worden nu zelfs ook thioether gestabiliseerde peptiden, zgn. lantibiotica, onderzocht op hun antimicrobiële werking in de mens. Voordeel van deze peptiden is dat ze stabiel zijn door hun thioetherbruggen en niet snel worden afgebroken door proteolytische enzymen. Sterker nog, er kunnen combinaties met andere peptidemodificaties worden aangebracht door verschillende biosynthesemodules te combineren. Ook de gastheer kan aangepast worden om een zo hoog mogelijke productie van de gewenste stof mogelijk te maken, het zgn. chassis-engineering. Door hun intrinsieke sterke activiteit en het gemak waarmee er miljoenen verschillende gemodificeerde peptiden gemaakt kunnen worden door genetische shuffling en enzymatische modificatie, gecombineerd met het gebruik van efficiënte snelle screeningsmethoden en productiestammen, bieden deze moleculen een zeer goed perspectief op reële toepassing in de komende 5 jaar. Resistentie tegen lantibiotica treedt niet snel op en de nieuwe lantibiotica die ontwikkeld worden komen niet in de natuur voor, dus er heeft nog geen resistentie kunnen evolueren. Uiteraard zullen alle moleculen die al-dan-niet in de natuur voorkomen uitgebreid getest en beproefd moeten worden op hun mogelijke toxiciteit, effectiviteit, stabiliteit en algemene veiligheid van gebruik (2). Dit zijn uitermate dure procedures (in de orde van honderden miljoenen euro’s), maar het is te hopen dat verschillende nieuwe antibiotica de komende jaren op de markt zullen verschijnen, om de multidrugresistentie het hoofd te kunnen bieden en het aantal besmettingen in ziekenhuizen terug te dringen.

Referenties

1. Allison KR, Brynildsen MP, Collins JJ. Metabolite-enabled eradication of bacterial persisters by aminoglycosides. Nature. 2011; 473(7346):216-220.

2. Van Heel AJ, Montalban-Lopez M, Kuipers OP. Evaluating the feasibility of lantibiotics as an alternative therapy against bacterial infections in humans. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011; 7(6):675-680


Andere bijdragen in Biologie, DNA, Leven maken, Medicatie