Mitochondriën: de raffinaderijen van de cel

Prof.dr. Hans Spelbrink
Hoogleraar moleculaire celbiologie
Universitair Medisch Centrum St. Radboud en Institute of Biomedical Technology, Universiteit van Tampere, Finland

Mitochondriën: centrale organellen in celmetabolisme en energie productie

Mitochondriën worden vaak aangeduid als de energiefabriekjes van de cel. Beter zou zijn ze de raffinaderijen van de cel te noemen. Niet alleen zijn ze essentieel voor de productie van het overgrote deel van de universele energie-eenheid van de cel in de vorm van adenosine-tri-fosfaat (ATP), veel tussen- of bijproducten van de metabole processen die in mitochondriën plaatsvinden zijn van essentieel belang voor de synthese van de bouwstenen van nieuwe eiwitten, vetzuren en bijvoorbeeld hormonen. Mitochondriën hebben dan ook een zeer centrale rol in het metabolisme van de gehele cel.

Eukaryoten (alle organismen die niet tot bacteriën of archaea gerekend worden) worden gekenmerkt door cellen die veel van hun biochemische processen hebben gecompartimentaliseerd in speciale structuren ook vaak aangeduid als organellen. Zo is het overgrote deel van het DNA in de celkern georganiseerd, vindt fotosynthese plaats in chloroplasten en vindt de energieproductie die meestal gepaard gaat met verbranding van zuurstof dus plaats in de mitochondriën. Algemeen wordt aangenomen dat de evolutie van de eukaryote cell naar haar huidige vorm niet had kunnen plaatsvinden zonder de vroege opname en adoptie (endosymbiose) door de proto-eukaryote cel, van bacteriën gespecialiseerd in fotosynthese en/of energie productie. Een saillant overblijfsel en een van de vele moleculaire aanwijzingen voor endosymbiose is dat mitochondriën en chloroplasten over het algemeen eigen DNA hebben. In het geval van mitochondriën in de mens codeert dit kleine DNA (mtDNA genaamd) voor het maken van slechts 13 eiwitten en RNA componenten, betrokken bij de synthese van deze eiwitten in het mitochondrion. Ondanks dit geringe aantal eiwitten is mtDNA absoluut essentieel aangezien deze eiwitten zonder uitzondering een centrale rol vervullen in de synthese van ATP. Huidige schattingen van de hoeveelheid verschillende eiwitten die nodig zijn voor het goed functioneren van mitochondriën bedragen tussen de 1500-2500 bij de mens. Dit wil zeggen dat het overgrote deel van de genen die coderen voor mitochondriële eiwitten zich in het kern DNA bevinden.

Alle processen die zich in ons lichaam afspelen verbruiken energie, soms heel veel, zoals het pompen van het hart, gebruik van skeletspieren, en gebruik van onze hersenen. Per dag wordt bij een gemiddelde volwassene zo’n 50-70 kg ATP omgezet waarvan het merendeel door mitochondriën geproduceerd.

Het mag geen verbazing wekken dat mutaties in genen die mitochondriële energie productie en metabolisme verstoren ernstige consequenties kunnen hebben en tot ziektes leiden. Dit zijn vaak zeldzame aandoeningen die de weefsels aantasten die het meeste energie verbruiken en dus bijvoorbeeld neurologische of bewegingsstoringen veroorzaken. Ook verscheidene ziektes die bij veroudering vaak voorkomen zoals de ziekte van Parkinson en Alzheimer hebben een belangrijke mitochondriële component, alhoewel niet altijd duidelijk is wat de rol van mitochondriën precies is. De overheersende theorie die poogt te verklaren waarom we ouder worden, stelt dat schade wordt veroorzaakt door zuurstofradicalen die tijdens mitochondriële ATP productie ophopen en het goed functioneren van organismen in de loop van het leven aantast.

Het bovenstaande laat zien, hoe centraal mitochondriën zijn in het functioneren van de cel en dus voor gezond leven, en hoe complex deze organellen eigenlijk zijn. Gezien deze complexiteit is fundamenteel onderzoek dan ook van onschatbare waarde voor het achterhalen en begrijpen van de vele mitochondriële eiwitten en functies in de cel, en hiermee een beter begrijpen en behandelen van de vele ziektes die direct of indirect een mitochondriële bijdrage kennen.

Enkele recente ontwikkelingen laten de centrale rol en complexiteit ook duidelijk zien. Otto Warburg stelde bijna een eeuw geleden dat kanker veroorzaakt wordt door mitochondriële dysfunctie omdat in veel tumoren gevonden werd dat hun energie niet langer grotendeels uit mitochondriële ATP productie gehaald wordt maar uit de inefficiënte afbraak van glucose. Dit heet het Warburg effect. De hypothese dat kanker direct veroorzaakt wordt door mitochondriële dysfunctie is in de meeste gevallen niet correct maar het Warburg effect is wel degelijk een heel karakteristiek verschijnsel. Dit is waarschijnlijk een metabole aanpassing die ontstaat tijdens de evolutie van de tumor. Tumoren kunnen snel groeien en het is dus eigenlijk heel verbazingwekkend dat ze hun energie niet grotendeels uit mitochondriële ATP productie halen. Echter, groei vereist ook bouwstenen. Met moderne metabole onderzoekstechnieken is de laatste jaren duidelijk aangetoond dat de verschuiving in het mitochondriële metabolisme essentieel is voor het produceren van deze bouwstenen. Dit geldt zowel voor kankercellen als ondersteunende cellen die in de tumor metabool worden geherprogammeerd. Deze bevindingen kunnen nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling bieden.

Een tweede recente ontwikkeling is een gevolg van steeds betere methodes waarmee we een gedetailleerd beeld kunnen krijgen van de bouw en het functioneren van de cel in situ. Dit betreft methodes om metabolieten zichtbaar te maken onder de microscoop en steeds betere resolutie, inclusief superresolutie fluorescentie microscopie, en beeldverwerkingstechnieken. Deze methodes hebben de afgelopen jaren niet alleen laten zien hoe dynamisch mitochondriën zijn maar bijvoorbeeld ook hoe nauw het mitochondriële netwerk en bijvoorbeeld het endplamatisch reticulum (een organel betrokken bij eiwitsynthese en modificatie, vetzuursynthese en calcium signaaloverdracht) met elkaar verbonden zijn.

Veel fundamentele vragen zijn echter nog grotendeels onopgelost, zoals de regulatie van de dynamiek van het mitochondriële netwerk en bijvoorbeeld de regulatie en mechanismen van de replicatie en genexpressie van het mtDNA. Identificatie van nieuwe ziektegenen met moderne DNA-sequentietechnieken alsook nieuwsgierigheid-gedreven fundamenteel onderzoek zal in de komende jaren hier hopelijk meer inzicht in geven en op die manier bijdragen aan de diagnostiek en het ontwikkelen van nieuwe medische toepassingen bij het behandelen van velerlei aandoeningen met een mitochondriële component.


Andere bijdragen in Cellen, DNA, Geneeskunde